Porträt der Fanny Hensel nach einem Ölgemälde des Malers Moritz Daniel Oppenheim aus dem Jahr 1842

Der Komponist litt 1847 immer häufiger an heftigen Kopfschmerzen. Er war überarbeitet und erschöpft. Er versprach seiner Ehefrau Cécile , sich aus dem Musikbetrieb zurückzuziehen. Am 18. März 1847 dirigierte er letztmalig im Gewandhaus. Nach 12 Jahren trat er am 19. März vom Amt des Gewandhauskapellmeisters zurück.

Trotz der gesundheitlichen Belastungen reiste er noch einmal nach England. Er leitete Aufführungen des Elias in Exeter Hal, Manchester und Birmingham, und er wurde gefeiert. In einem Konzert waren Königin Victoria und ihr Prinzgemahl Albert anwesend.

Nach seiner Rückkehr nach Leipzig erfuhr Mendelssohn Bartholdy vom plötzlichen Tod seiner geliebten Schwester Fanny am 14. Mai 1847. Er war schockiert und brach zusammen. Er versuchte sich im Urlaub zu erholen und reiste in die Schweiz und nach Süddeutschland. Jedoch kehrte er geschwächt nach Leipzig zurück. Am 9. Oktober erlitt er einen ersten Schlaganfall. Weitere Schlaganfälle folgten am 25. Oktober und am 3. November. Er verlor das Bewusstsein und starb am 4. November 1847 um 21.24 Uhr in seinem Wohnhaus in Leipzig in der Königsstraße, heute Goldschmidtstraße 12. Dieses Wohn- und Sterbehaus wurde vor 20 Jahren als Museum der Öffentlichkeit übergeben. Der Hausherr, Jürgen Ernst, präsentierte am 4. November 2017 mit einem Tag der Offenen Tür eine neue Museumsetage, die Felix‘ Schwester Fanny gewidmet ist und dem neuen Kurt-Masur-Institut eine Heimstatt bietet.

Am 4. November 2020 fand ein Konzert zur Todesstunde in der Wohnung des Komponisten im Mendelssohn-Haus statt. Vor 173 Jahren starb Felix Mendelssohn Bartholdy. Das Solo-Klavier-Trio, in dem Sonia Ashkar Klavier, Julius Bekesch Violine und Jonathan Weigle das Cello spielten, präsentierte eine Stunde lang Werke von Felix Mendelssohn-Bartholdy. Allerdings musste es aufgrund der aktuellen Situation ein Geisterkonzert ohne Zuhörer bleiben. Die Verehrer in der ganzen Welt konnten das Konzert kostenlos im Stream hören via Facebook.